Inleiding
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie. De prevalentie van de ziekte stijgt sterk met de leeftijd. Onder het 65e jaar komt de aandoening bij hooguit 1% van de bevolking voor, boven het 85e jaar ligt dit percentage rond de 40%.
In Nederland zijn de acethylcholinesterase – remmers (AChE-remmers) galantamine en rivastigmine geregistreerd voor de symptomatische behandeling van lichte tot matig ernstige dementie van het Alzheimer-type. Deze middelen hebben bij een deel van de patiënten een positief effect op cognitie, gedrag en het functioneren in algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). 1 Ze verhogen de activiteit van acethylcholine in de synapsspleet door de inactivatie van de neurotransmitter te remmen.
Naast hun werking in het centrale zenuwstelsel produceren ze ook perifere effecten.
De meest voorkomende bijwerkingen van AChE-remmers zijn gastrointestinale bijwerkingen; zoals misselijkheid en braken. Ook kunnen de middelen het cardiovasculaire systeem beïnvloeden; in de literatuur worden zij onder andere geassocieerd met een verhoogde diastolische bloeddruk en een versterkte werking van de nervus vagus. 2 Verschillende case reports zijn gepubliceerd waarin een verband wordt genoemd tussen het gebruik van AChE-remmers en het optreden van cardiale geleidingsstoornissen zoals QTC tijd verlenging en AV blok. 3‘4‘5 Andere studies vonden echter geen verband tussen het optreden van cardiale geleidingsstoornissen of syncope en het gebruik van deze middelen. 6‘7‘8‘9
In een cochrane review werd een relatief risico op het optreden van syncope bij gebruik van een AChE-remmer van 1.9 (CI 1.09–3.33) gevonden. 10 Dit risico is consistent met de bevindingen van een grootschalige cohortstudie; naast een verhoogd risico op syncope (RR = 1.76 (1,57–1,98)) werd in deze studie ook een toegenomen risico op bradycardie, pacemaker implantatie en valgerelateerde heupfracturen gevonden. 11 In deze studie werd echter niet het effect van de medicatie op de ecg- geleidingstijden bepaald, zodat geen uitspraken gedaan konden worden over het directe effect van de AChE-remmer op het geleidingssysteem. Een verhoogd risico op bradycardie bij het gebruik van een AChE-remmer, gepaard gaande met een verhoogd valrisico en een verhoogd risico op syncope, werd ook gevonden in een andere cohortstudie. 12
Gegevens van een Australische database, waarin de bijwerkingen van nieuwe middelen worden geregistreerd, tonen dat van de AChE-remmers, galantamine het middel is waarvan het frequentst bradycardie, arrythmie en ‘plotse dood’ als bijwerking wordt gemeld. 9 In deze prospectieve observationele studie werd bepaald of er tijdens het gebruik van oplopende doseringen galantamine een verandering optrad in de geleidingstijden. Met als doel te onderzoeken of er een verband bestaat tussen het gebruik van galantamine en het optreden van cardiale geleidingsstoornissen.
Methode
Studie-opzet en participanten
De studiegroep bestond uit patiënten, bij wie in de periode 2005–2008 een behandeling werd gestart met de AChE-remmer galantamine nadat de diagnose ‘waarschijnlijk alzheimerdementie’ werd gesteld. De diagnose waarschijnlijk ziekte van Alzheimer werd gesteld aan de hand van de DSM IV criteria. Exclusiecriteria waren eerder gebruik van een AChE-remmer en dementie in een vergevorderd stadium (MMSE ≤10). Een electrocardiogram werd verricht voor aanvang en tijdens de therapie met galantamine. Hartfrequentie, PR interval, QRS duur en QT interval waren de ecg-parameters, die werden geregistreerd. Er werd een 12 afleidingen ECG gemaakt met een Hewlett Packard recorder, type 300 PI. De ecg-parameters werden automatisch berekend door het apparaat.
De startdosering van galantamine was 8 mg/ dag, welke dosering, indien er geen bijwerkingen optraden, per vier weken opgehoogd werd met 8 mg tot een einddosering van 24 mg/ dag. De waarden van de nulmeting werden vergeleken met die bij gebruik van 8, 16 en 24 mg galantamine. Ook werd het effect bepaald van de variabelen leeftijd, geslacht, cardiale voorgeschiedenis en het gelijktijdig gebruik van negatief- chronotrope middelen zoals bètablokkers en calciumantagonisten.
Statistische analyse
Na logaritmische transformatie van de variabelen werd gebruikt gemaakt van mixed model ANOVA, waarna er sprake was van een normale verdeling. De trendvariabele in het model was de onafhankelijke variabele ‘dosering galantamine’, die genummerd werd van 1 t/m 4. Waarbij nummer 1 stond voor het eerste bezoek; het bezoek voor start van galantamine. De co-variabelen waarvoor werd gecorrigeerd waren: leeftijd, geslacht, gebruik bètablokkers, gebruik van calciumantagonisten en cardiale voorgeschiedenis.
De gegevens van patiënten die voortijdig stopten met galantamine, maar bij wie wel een basis ECG en minstens 1 follow-up ecg waren verricht, werden ook opgenomen in de analyse. Voor elke co-variabele werd bepaald of er een verschil bestond in het beloop van de geleidingstijden bij oplopende doseringen van galantamine, tussen de groep waarin de co-variabele aanwezig is en de groep waarin deze afwezig is. De verandering bij ophoging van de dosering galantamine werd weergegeven als procentuele verandering. Een verandering was significant bij een p waarde <0.05.
Resultaten
De studiegroep bestond in totaal uit 64 patiënten. Tabel 1 toont de demografische – en ziektekarakteristieken van de patiënten. Twintig procent van de patiënten had een cardiale voorgeschiedenis en 44% gebruikte een bètablokker en / of een calciumantagonist. Het merendeel van de patiënten (n = 49) gebruikten de maximale dosering van 24 mg galantamine aan het eind van de studieperiode. Vijf patiënten waren lost to follow – up, bijvoorbeeld door opname in een verpleeghuis. Bij 3 patiënten werd de dosering verlaagd in verband met bijwerkingen. Daarnaast stopten zeven patiënten met galantamine tijdens de follow-up periode van 12 weken (Tabel 2).
Tabel 1 Patiëntenkarakteristieken
| Geslacht | |
|---|---|
| Mannelijk; n (%) | 22 (34) |
| Leeftijd in jaren, gemiddelde (spreiding) | 78 (61–88) |
| Cardiale voorgeschiedenis; n (%) | 13 (20) |
| Myocardinfarct; n (%) | 5 (8) |
| CABG; n (%) | 4 (4,7) |
| Hartfalen; n (%) | 1 (1,6) |
| SVT; n (%) | 4 (6) |
| Angina pectoris; n (%) | 1 (1,6) |
| Negatief chronotope medicatie; n (%) | 28 (44) |
| Bètablokkers; n (%) | 21 (33) |
| Calciumantagonisten; n (%) | 7 (11) |
CABG, Coronary artery bypass grafting; SVT, Supraventriculaire tachycardie
Tabel 2 Overzicht van bijwerkingen leidend tot staken/vermindering van galantamine en aantal patiënten ‘lost to follow –up’
| Number | |
|---|---|
| Lost to follow –up | 5 |
| Dosivermindering door bijwerkingen
Duizeligheid Gewichtsverlies |
3
2 1 |
| Voortijdig staken galantamine (totaal)
Gewichtsverlies Duizeligheid Ritme/geleidingsstoornissen Eigen initiatief |
7
2 2 2 1 |
Bij twee patiënten werd de AChE- remmer gestaakt in verband met het optreden van veranderingen op het ecg; bij 1 patiënt ontstond atriumfibrilleren bij gebruik van 8 mg galantamine. Opvallend in deze casus was, dat er pre-existent sprake was van een eerste graads AV blok. Bij de tweede patiënt werd gestopt met het medicament in verband met verlenging van de QT tijd en de QRS duur. Bij laatstgenoemde patiënt bedroegen de QRS duur en QT tijd respectievelijk 94 en 403 ms, welke tijden 4 weken na start van 8 mg galantamine respectievelijk 154 en 466 bedroegen. Deze patiënte gebuikte propranolol in verband met hartkloppingen.
Er werden geen significante veranderingen in de ecg- geleidingstijden gevonden tijdens het ophogen van galantamine tot de maximale dosering van 24 mg (Tabellen 3 en 4). Ook niet na correctie voor gebruik van negatief- chronotrope middelen en cardiale voorgeschiedenis. Er werd enkel een trend gevonden richting een lagere gemiddelde hartfrequentie bij mannen in vergelijking met vrouwen tijdens de studieperiode (p = 0.067). Ook werd bij vrouwen een trend gevonden voor een verandering in hartfrequentie tijdens gebruik van galantamine; na start van 8 mg galantamine werd bij vrouwen een stijging van de gemiddelde hartfrequentie vastgesteld (p = 0.053) (Tabel 4). Deze bevindingen zijn echter niet klinisch relevant en berusten mogelijk op toeval.
Tabel 3 Gemiddelden van de electrografische uitkomstvariabelen met 95% betrouwbaarheidsintervallen
| Parameter
(M ± SD) |
Baseline (N = 64) | Galantamine 8mg/ dag (N = 64) | 16 mg/ dag
(N = 58) |
24 mg / dag
(N = 49) |
|---|---|---|---|---|
| QRS | 98 (93.0–103.3) | 97.7 (92.4–103.3) | 97.1 (92.1–102.4) | 96.1(90.9–101.6) |
| QTC | 420.2 (411–429.7) | 422.3 (413.2–431.7) | 421.9 (415.4–428.6) | 418.8 (411.0–426.7) |
| HR (m) | 70.1 (64.7–76.0) | 70.4 (65.6–75.6) | 71.1 (65.8–76.7) | 65.4 (60.3–71.0) |
| HR (v) | 70.5 (66.6–74.7) | 76.8 (73.0–80.8) | 73.2 (69.3–77.4) | 73.4 (69.4–77.6) |
| PR | 170,9 (164.0–178,1) | 172.1(165,6–178.9) | 173,8 (167.6–180.1) | 172.2 (166.0–178.6) |
Geschat en gecorrigeerd voor de bekende covariabelen (geslacht, leeftijd, negatief chronotrope geneesmiddelen) middels de ANOVA voor herhaalde metingen
Tabel 4 Procentuele verandering ecg-geleidingstijden bij dosisverhoging
| Hartfrequentie: procentuele verandering per bezoek | |||
|---|---|---|---|
| 95% CI | p-waarde | ||
| 0.6% | −0.1 | 1.4 | 0.216 |
| PR interval: procentuele verandering per bezoek | |||
| 95% CI | p-waarde | ||
| 0.5% | −0.4 | 1.3 | 0.278 |
| QRS duur: procentuele verandering per bezoek | |||
| 95% CI | p-waarde | ||
| −0.6% | −1.3 | 0.1 | 0.114 |
| QTC interval: procentuele verandering per bezoek | |||
| 95% CI | p-waarde | ||
| 0.1% | −0.6 | 0.8 | 0.717 |
Discussie
In deze prospectieve, observationele studie werden geen significante veranderingen in de ecg- geleidingstijden gevonden tijdens het ophogen van galantamine tot de maximale dosering van 24 mg. Ook eerdere studies vonden geen significante effecten van gebruik van AChE-remmers op ecg- geleidingstijden. 13‘14‘15‘16 In de studie waarbij Isik et al. het effect van galantamine op de ecg- geleidingstijden onderzochten, werden patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis geëxcludeerd evenals patiënten die chronotrope medicatie gebruikten (zoals bètablokkers en calciumantagonisten). 14 Onze studie is voor zover bekend de enige studie naar veranderingen in de ecg- geleidingstijden bij gebruik van galantamine waarbij deze exclusiecriteria niet gehanteerd zijn. Naar onze mening zouden de bevindingen bij hanteren van deze exclusiecriteria minder generaliseerbaar zijn naar de algemene populatie, aangezien cardiovasculaire aandoeningen veel voorkomen bij ouderen.
Bij 16% van de patiënten in onze studie werd galantamine voortijdig gestaakt of werd de dosering verlaagd in verband met bijwerkingen. Dit hoge percentage is mogelijk te verklaren door het feit, dat galantamine relatief snel werd opgehoogd (per 4 weken). In de literatuur wordt beschreven, dat er bij langzamer ophogen van een AChE–remmer minder kans op bijwerkingen bestaat. 10
Twee cohortstudies onder de algemene populatie vonden een verhoogd risico op onder meer bradycardie en syncope bij het gebruik van een AChE-remmer. Hoewel in onze studie galantamine op groepsniveau geen significant effect had op de geleidingstijden, werd bij twee patiënten het medicament voortijdig gestaakt in verband met ecg veranderingen. Bij de eerste patiënt ontstond atriumfibrilleren de novo bij gebruik van 8 mg galantamine.
Een verband met de medicatie is niet zeker aangezien (paroxismaal) atriumfibrilleren op oudere leeftijd frequent voorkomt. Het eerstegraads AV blok, dat pre-existent aanwezig was bij deze patiënt, is in de literatuur wel beschreven als een risicofactor voor het ontstaan van atriumfibrilleren. 17 Bij de tweede patiënt ontstond een linker bundeltak blok en een verlenging van het QTC interval na start van galantamine. Deze patiënt was bekend met palpitatieklachten, waarvoor zij propranolol gebruikte.
Een potentiële beperking van de studie is de relatief korte follow – up duur van 12 weken waardoor er geen uitspraken kunnen worden gedaan over eventuele lange termijneffecten van galantamine. Een tweede mogelijke beperking is het feit dat de studiepopulatie bestond uit een klein aantal patiënten in relatief goede gezondheid; zo is de prevalentie van hartfalen in de studiepopulatie 1,6%, terwijl deze in de algemene (geriatrische) populatie 10–20% bedraagt. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat er sprake is van selectiebias; vooral de gezondere ouderen worden door de huisarts doorverwezen naar onze geheugenpolikliniek
In de toekomst is meer onderzoek naar de veiligheid van galantamine bij patiënten met cardiovasculaire co-morbiditeit en gebruik van cardiale medicatie, wenselijk.
Dankbetuiging
De auteurs willen graag Astrid van den Bosch en Angèle Robinson, geriatrieverpleegkundigen in het Amphia ziekenhuis, bedanken voor hun hulp bij het verzamelen van de data.