Inleiding
Desmopressine is een synthetische analoog van het antidiuretisch hormoon (ADH). Het wordt in Nederland al jaren gebruikt voor de behandeling van enuresis nocturna bij kinderen. Sinds een aantal jaar wordt het tevens gebruikt in de behandeling van nycturie bij volwassenen. Desmopressine leidt tot een vermindering van het dagelijkse urinevolume en, indien ’s avonds gegeven daarmee tot een afname van de nycturie. Een belangrijk nadeel van dit geneesmiddel is echter het risico op ernstige hyponatriemie, welke rechtstreeks gerelateerd is aan het werkingsmechanisme van ADH, en daarom ook wel gerapporteerd wordt als een iatrogeen siADH (syndrome of inappropriate ADH). Bij kinderen is dit fenomeen een zeldzame bijwerking, maar de incidentie stijgt sterk met de leeftijd,waardoor deze bijwerking bij ouderen veel vaker voorkomt dan gedacht.Deze hyponatriëmie kan, indien ernstig of snel ontstaan, hoofdpijn,misselijkheid, braken en duizeligheid geven.Het kan daarnaast tot somnolentie en bewustzijnsverlies leiden en zelfs fataal aflopen.1 Wij beschrijven hier twee gevallen van hyponatriëmie door desmopressine gebruik waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was.
Ziektegeschiedenissen
Patiënte A, een vrouw van 82 jaar, bezocht de huisarts wegens nycturie (5 maal per nacht mictie), waardoor slaapgebrek optrad. Door de negatieve invloed op het dagelijks functioneren besloot haar huisarts haar desmopressine 0,2 mg 1dd1 voor te schrijven voor de nacht. De nycturie verbeterde en patiënte sliep beter. Vier weken later echter werd zij gepresenteerd op de spoedeisende hulp vanwege herhaalde bewustzijnsdalingen, waarbij ze na bijkomen herhaaldelijk moest braken, met blijvende misselijkheid. Er werd geen uitlokkend moment beschreven. Patiënte was tijdens de aanvallen bleek en niet aanspreekbaar geweest. Achteraf kon ze zich niets van het voorval herinneren. De twee weken voorafgaand aan de opname had zij al drie maal een soortgelijke bewustzijnsdaling gehad. Er waren anamnestisch geen aanwijzingen voor cardiale of epileptische oorzaken. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een somnolente, verminderd aanspreekbare vrouw. Haar bloeddruk was 180/75 mmHg aan beide armen, pols 80 slagen per minuut regulair, equaal. Er waren geen geen focale neurologische afwijkingen. Laboratoriumonderzoek liet een laag serum natrium zien; 122 mmol/l (normaal 136–146 mmol/l), waarbij een relatief hoog urine natrium gehalte werd gevonden; 95 mmol/l (normaal 28 – 150 mmol/l), maar daarbuiten geen afwijkingen (zie tabel 1). Het monster urine osmolaliteit was aangevraagd, maar helaas niet bepaald.
Patiënte B, een vrouw van 79 jaar presenteerde zich op de spoedeisende hulp in verband met maagpijn, misselijkheid en overgeven sinds 14 dagen. Sinds drie dagen hield ze niets meer binnen, omdat ze continu moest braken. Zij had deze klachten nooit eerder gehad. Ontlasting en mictie waren niet afwijkend. Zij had geen koorts en er waren geen andere klachten of symptomen. In haar omgeving waren geen andere personen ziek. De voorgeschiedenis vermelde een milde hypothyreoïdie, een overactieve blaas en diverticulose. Als medicatie gebruikte zij thyrax (0,025mg 1dd1), desmopressine (0,2mg 1dd1) en movicolon 1dd1. De desmopressine was voorgeschreven vanwege de overactieve blaas. Bij lichamelijk onderzoek zagen we een niet zieke vrouw, die snel afleidbaar was. Bloeddruk:190/83 mmHg aan beide armen, pols: 67 regulair, equaal. Over het hart een systolische souffle graad III/IV, verdacht voor een aortastenose of -sclerose. Verder toonde lichamelijk onderzoek geen bijzonderheden. Bloedonderzoek liet een laag serum natrium zien (126 mmol/l), waarbij een relatief hoog urine natrium (69 mmol/L) (zie figuur 1).
Beschouwing
Hyponatriëmie, gedefinieerd als een serum natrium kleiner dan 130 mmol/l, kan verschillende oorzaken hebben, zoals weergegeven in tabel 2. De combinatie van hyponatriëmie in het serum en het relatief hoge natrium in de urine bij beide patiënten wezen in de richting van een siADH, veroorzaakt door desmopressine gebruik.Dit vermoeden werd gesterkt door het gegeven dat beide patiënten geen diuretica gebruikten. Het serum kalium en kreatinine waren normaal,wat andere oorzaken als een hypoaldosteronisme of nierinsufficiëntie onwaarschijnlijker maakt. SiADH op zich kan veroorzaakt worden door een niet-fysiologische afgifte van ADH uit de posterieure hypofyse, dan wel uit een “ectopische” bron zoals bijvoorbeeld een maligniteit (zie tabel 2). Bij onze patiënten was de voor de hand liggende reden voor het siADH echter de voorgeschreven desmopressine. Dit is een synthetische analoog van het antidiuretisch hormoon (ADH) met een lang en sterk antidiuretisch effect.2 De behandeling van de hyponatriëmie en de daarmee geassocieerde klachten bestaat dan ook eenvoudigweg uit het stoppen van de desmopressine, in combinatie met een vochtbeperking. Bij beide patiënten herstelde het serumnatrium na deze behandeling (zie figuur 1).
Tabel 1 Laboratoriumuitslagen bij onze pati#x00EB;nten
| Laboratoriumbepaling | Casus 1 | Casus 2 | Normaalwaarden |
|---|---|---|---|
| Hemoglobine (mmol/l): | 7.5 | 9.6 | 7.4–9.9 |
| Serum natrium (mmol/l): | 122 | 126 | 133–143 |
| Serum kalium (mmol/l): | 4.3 | 3.5 | 3.6–4.8 |
| Serum kreatinine (#x03BC;mol/l): | 60 | 65 | 50–80 |
| Serum osmolaliteit (mOsm/kg H2O): | 269.1 | 261 | 275–295 |
| Urine natrium (mmol/l): | 95 | 69 | 28–150 |
| Urine kalium (mmol/l): | 43.9 | 27.8 | 17.0–80.0 |
| Urine kreatinine (mmol/l): | 3.0 | – | 4.0–6.0 |
| Urine osmolaliteit (mOsm/kg H2O): | – | 347 | 0–1500 |
Tabel 2 Meest voorkomende oorzaken voor hyponatriëmie
| Oorzaken: | Serum natrium | Urine natrium | Overige kenmerken |
|---|---|---|---|
| Zout tekort: | |||
| Renaal zoutverlies: Diuretica, nierinsuffici#x00EB;ntie | < 130mmol/L | > 40 mmol/l | GFR ↓ , diuretica gebruik |
| Extrarenaal zoutverlies: Dehydratie, braken, diarree, oedeem | < 130mmol/L | < 25 mmol/l | |
| Water teveel: | |||
| SiADH: Maligniteit, pulmonaal, centraal zenuwstelsel, medicatie | < 130mmol/L | > 40 mmol/l | Laag-normaal serum kreatinine, ureum en kalium |
| Reactieve ADH-stijging: hartfalen, levercirrose. | < 130mmol/L | < 25 mmol/l | |
| Overige: | |||
| Hypothyreoïdie | < 130mmol/L | normaal | TSH ↓ |
| Aldosteron-deficiëntie: | < 130mmol/L | > 40 mmol/l | Serum kalium ↑ |
| Primaire polydipsie: | < 130mmol/L | < 25 mmol/l | |
| Hyperglykemie: | < 130mmol/L | normaal | Serum osmol. hoog |
SiADH door desmopressine
Hyponatriëmie (serumnatrium<130mmol/L) komt bij volwassenen voor bij 5 % van de desmopressine gebruikers, borderline hyponatriëmie ( 130–135 mmol/L) bij 15%.3 De hyponatriëmie treedt vooral op in de eerste weken van de behandeling. Factoren die het risico van hyponatriëmie verhogen zijn een hogere dosis, leeftijd>65 jaar, een laagnormaal uitgangsserum natrium, een hoge basale 24-uurs urine volume en co-medicatie, bijvoorbeeld thiazidediuretica, tricyclische antidepressiva’s, specifieke serotonineheropnameremmers, chlorpromazine, carbamazepine, loperamide en NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs).De leeftijd is echter de beste voorspeller voor hyponatriëmie.3‘4‘5‘6
Desmopressine tegen nycturie
Het farmacotherapeutisch kompas noemt nycturie bij ouderen niet specifiek als indicatie voor desmopressine (in tabletvorm of neusspray), maar beperkt zicht tot enuresis nocturna, voor Nederland. In Vlaanderen wordt desmopressine sinds enkele jaren niet meer vergoed voor de indicatie enuresis. Desmopressinebehandeling voor nycturie bij ouderen kan dus gezien worden als een off-label therapie die niet altijd vergoed zal worden.
De prevalentie van nycturie, twee of meer keer per nacht, is hoger naarmate de leeftijd stijgt en ligt boven de 70 jaar tussen de 10 en 50%.7 Patiënten die per nacht minimaal twee keer wakker worden om te moeten plassen en dientengevolge slaapgebrek ervaren worden beschouwd als kandidaten voor behandeling. Nycturie leidt naast een slechte slaap ook tot een verminderde kwaliteit van leven, een hoger valrisico, en een daarmee geassocieerde hogeremorbiditeit en mortaliteit.8 Desmopressine zorgt voor een significante afname van nycturie bij deze patiënten en tevens een verbeterde slaapkwaliteit.9 De hoge frequentie van nycturie bij ouderen, gepaard met het vaak voorkomen op deze leeftijd van slaapstoornissen en vallen, maakt de kans groter dat in deze groep gekozen zal worden voor behandeling met desmopressine. Bij ouderen zal echter eerst onderzocht moeten worden of de nycturie verklaard kan worden door andere factoren (zie tabel 3 voor geassocieerde factoren van nycturie).101112 Indien geen verklaring wordt gevonden voor de nycturie zal de behandeling van deze idiopathische nycturie allereerst moeten bestaan uit gedragsmaatregelen, zoals alcohol- en cafeïnerestrictie, alsook vochtbeperking in de avond. Pas hierna kan eventueel over worden gegaan op farmacotherapie door middel van desmopressine.
Conclusie
Desmopressine heeft een, weliswaar beperkte, plaats in de behandeling van nycturie bij volwassenen. Door de hoge prevalentie van nycturie en met nycturie geassocieerde klachten bij ouderen ligt een toename van het aantal behandelingen met desmopressine op de loer. Desmopressine heeft bij ouderen echter een belangrijke en potentieel gevaarlijke bijwerking; het optreden van siADH met een klinischmanifeste hyponatriëmie.
Wij zouden daarom behandeling van nycturie bij ouderen met desmopressine ten zeerste willen ontraden. Indien toch gekozen wordt voor behandeling zullen de risico’s zorgvuldig met patiënt en familie moeten worden besproken. Daarnaast zal, gelet op de hoge kans op bijwerkingen, voorschrijven van desmopressine, of verhoging van de dosis, gecombineerd moeten worden met controle van het serumnatrium op 1, 4 en 12 weken na de start en daarna elke 6 maanden.7
Tabel 3 In de literatuur beschreven factoren voor nycturie (2/ nacht mictie) bij ouderen (lft 60jr)
| Factoren gerelateerd aan nycturie bij ouderen: |
| Oudere leeftijd 101213 |
| Recidiverende cystitis 12 |
| Hogere BMI 12 |
| Diureticagebruik 10 |
| Hypertensie 10 |
| Urge incontinentie of gemengde incontinentie (vrouwen)1114 |
| Prostaatklachten11 |
| Slecht slapen 13 |
| Irregulaire hartslag 13 |
| Diabetes mellitus13 |
| Nasleep CVA13 |