Cardiale neveneffecten van cholinesteraseremmers: een reden tot terughoudendheid in voorschrijven?

Dames en Heren,

Begin 70-er jaren werd in hersenen van patiënten met Alzheimer dementie (AD) degeneratie van acetylcholine (Ach) producerende neuronen aangetoond. Naar aanleiding hiervan werd de cholinerge hypothese geformuleerd die postuleerde dat stimulatie van het cholinerge systeem in de hersenen zou moeten leiden tot functioneel herstel.¹ Dit leidde tot ontwikkeling van geneesmiddelen die het cholinerge systeem moesten stimuleren. De eerste hiervoor commercieel beschikbare geneesmiddelen remmen het enzym cholinestererase (ChE), dat verantwoordelijk is voor de afbraak van Ach in de synaptische spleet. In Nederland zijn twee ChE-remmers voor de behandeling van milde tot matige AD geregistreerd: rivastigmine sinds 1998 en galantamine sinds 2003. Rivastigmine is daarnaast ook geregistreerd voor de behandeling van Parkinsondementie. Onder andere als gevolg van de gemelde oversterfte bij galantaminegebruik ten opzichte van placebo in twee studies bij patiënten zonder dementie maar met matige cognitieve stoornissen (MCI) zijn toenemend vragen gerezen over de cardiovasculaire veiligheid van deze middelen  Wij beschrijven twee ziektegeschiedenissen (zie kaders) waarbij gebruik van een ChE-remmer (in beide gevallen gaat het om galantamine) mogelijk geleid heeft tot cardiale bijwerkingen. Daarnaast bespreken wij het effect van ChE-remmers op de hartfunctie en de literatuur betreffende cardiale risico’s van ChE remmers.

Ach is een neurotransmitter waarvoor in verschillende organen receptoren bestaan. Deze receptoren kunnen worden onderverdeeld in de nicotine- en de muscarinereceptoren. De nicotinereceptoren komen voor bij de neuromusculaire overgang, ganglionaire synapsen en in de hersenen. De muscarinereceptoren zijn onderverdeeld in M1 tot M5-receptoren. Stimulatie van de M1 receptor en/of antagonisme van de M2 receptoren leidt tot verbetering van cognitief functioneren. De M2 receptoren worden ook in het hart en glad spierweefsel gevonden. Stimulatie van deze receptoren geven o.a. inhibitoire effecten zoals vagale inhibitie op het hart. Antagonisme van M2 en M3 receptoren leidt o.a. tot verbeterde longfunctie bij COPD en verminderde contractiliteit van de blaas. Stimulatie van M3 receptoren geeft gastrointestinale problemen als misselijkheid en diarree.²

Van ChE zijn twee sub-types bekend: butyrylcholinesterase (BuChE) en acetylcholinesterase (AchE). Ach kan weer onderverdeeld worden in drie verschillende isovormen: monomeren [G1], dimeren [G2] en tetrameren [G4]. Galantamine en rivastigmine zijn beide reversibele inhibitoren van ChE . Galantamine potentieert de actie van Ach op de nicotinereceptor en remt alleen het AchE, rivastigmine remt zowel AchE als BuChe, maar heeft geen effect op de nicotinereceptor. De klinische consequenties van deze verschillen zijn onduidelijk. Anders dan rivastigmine wordt galantamine in de lever gemetaboliseerd door het cytochroom P-450 (2D6 en 3A4) enzym.³‘⁴ Door gelijktijdige toepassing van inductoren van het CYP-2D6 (oa paroxetine, fluoxetine) en 3A4 (o.a. amiodarone, verapamil, erytromycine, ketoconazol) kan de spiegel van galantamine sterk toenemen.⁴‘⁵ Beide middelen hebben sterkere centrale dan perifere werking. Desondanks zijn er cholinerge effecten op het hartritme.⁶ Deze effecten zijn o.a. gerelateerd aan stimulatie van de nervus vagus. Gepubliceerde studies naar cardiovasculaire veranderingen bij gebruik van galantamine en rivastigmine vonden géén significante veranderingen van hartritme, bloeddruk en ECG parameters.⁷‘⁸‘⁹ Studies met het niet in Nederland verkrijgbare donepezil lieten zien dat de verhoogde parasympatische activiteit leidde tot afname van de hartslag-variabiliteit (HRV).¹⁰ De aanwezigheid van enige HRV is een teken van cardiovasculaire gezondheid en afname hiervan geeft aan dat er sprake is van een slechte autonome homeostatische controle.

Geregistreerde cardiale bijwerkingen

Cardiale bijwerkingen zijn volgens de officiële productinformatie van rivastigmine zeldzaam tot zeer zeldzaam (angina pectoris < 1/1000, aritmieën en hypertensie <1/10.000, syncope ≥1/1000 tot <1/100) . In de 1B-tekst van galantamine worden hogere prevalenties gemeld (atriale aritmieën, myocardinfarct of –ischemie en palpitaties >1/1000; hypertensie ≥1/100 tot <1/10; ernstige bradycardie < 1/1000; AV-blok <1/10.000, syncope ≥1/100 tot <1/10) (http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h31374.pdf). Er wordt dan ook geadviseerd voorzichtig te zijn met voorschrijven van galantamine bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen (myocardinfarct, hartfalen NYHA klasse III-IV, onstabiele angina pectoris, 2^e graads AV-blok en hernieuwd atriumfibrilleren). Bij rivastigmine wordt slechts gewaarschuwd voor gebruik bij patiënten met sick sinussyndroom of met geleidingsstoornissen (sinoatriaal blok, atrioventriculair blok).

Meerdere case-reports zijn verschenen waarin cardiale bijwerkingen bij gebruik van ChE-remmers beschreven worden. Het betreft hier veelal klachten van bradycardie, syncope en verlenging van het QTc interval.¹¹‘¹²‘¹³‘¹⁴¹⁵‘¹⁶ In twee gerandomiseerde dubbelblinde studies met galantamine bij patiënten met MCI bleken in de interventiegroep meer sterfgevallen op te treden dan in de placebogroep (1.4% t.o.v. 0.3%; RR [95% CI], 1.70 [1.00, 2.90]).¹⁷ Ongeveer de helft hiervan lijkt het gevolg te zijn van cardiovasculaire oorzaken. Hierbij moet worden opgemerkt dat het aantal sterfgevallen in de placebogroep lager lag dan verwacht. De resultaten van deze studie leidden in 2005 tot een “dear doctor letter” en een aankondiging van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen van nader onderzoek naar de veiligheid van galantamine. Hiervan zijn tot op heden geen uitkomsten gemeld. Een recente meta-analyse naar overlijdensrisico in twaalf grote gerandomiseerde dubbelblinde studies met galantamine liet echter voor de groep patiënten met galantamine (n = 4116) ten opzichte van placebogebruikers (n = 2386) geen verhoogde sterftekans zien.¹⁸ Ook zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogde sterftekans bij het gebruik van donepezil.¹⁹ Hierbij moet wel worden opgemerkt dat patiënten met ernstige cardiovasculaire morbiditeit vaak van deze onderzoeken zijn uitgesloten, zodat deze studies mogelijk geen goede inschatting geven van het risico in de praktijk.

Spontane meldingen van mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen in nationale databases.

In de Franse Farmacovigilantie database werden tot maart 2006 1058 spontane meldingen van bijwerkingen met ChE-remmers opgenomen. Ongeveer eenderde van de gemelde bijwerkingen was het resultaat van een geneesmiddeleninteractie. Cardiovasculaire medicatie (β-receptor antagonisten, digoxine, amiodarone) bleek het meest frequent aanleiding te geven tot (farmacodynamische) geneesmiddeleninteracties met ChE remmers.⁴ Meer dan 50% van deze bijwerkingen betrof dan ook bradycardie. Farmacokinetische interacties (m.n. remming metabolisme galantamine) traden veel minder frequent op. In België werden tot april 2006 vijf gevallen van bradycardie en twee gevallen van AV-blok gemeld.²⁰

In de database van het Landelijk Bijwerkingencentrum Lareb zijn in de periode van mei 1999 tot februari 2008 37 meldingen van mogelijke cardiale bijwerkingen bij gebruik van ChE-remmers geregistreerd. Het betreffen bijwerkingen als acuut myocardinfarct, angina pectoris en ritmestoornissen (AV-blok, bradycardie, sinusaritmie en boezemfibrilleren). Eénmaal werd een verlengde QT-tijd gemeld. Sinds 2000 zijn er zeven meldingen van overlijden tijdens het gebruik van galantamine of rivastigmine. Het gemiddelde tijdsinterval tussen de start van de ChE-remmer en het optreden van de vermoede bijwerking is ruim anderhalve maand, sterk variërend van 1 dag tot 1 jaar. De gemiddelde leeftijd van de betrokken patiënten is 76 jaar (variërend van 63 tot 94 jaar). De vraag blijft, zowel bij de meldingen van bijwerkingen als van overlijden, of er een werkelijke relatie is met het gebruikte middel, dan wel met de leeftijd, comorbiditeit of comedicatie. Ondanks de forse stijging van het aantal gebruikers, lijkt het aantal meldingen in de afgelopen jaren niet toe te nemen (tabel 1).

Ook beide patiënten in de casus hadden bij start van de ChE-remmer al cardiale afwijkingen. Bij patiënt A was er reeds sprake van een eerste graads AV-blok met een bradycardie bij gebruik van een betablokker en heeft galantamine mogelijk het onderliggend cardiaal lijden verergerd. Ook patiënt B had voor het starten met galantamine een afwijkend ECG met negatieve T-toppen. Gebruikmakend van het Naranjo-algoritme voor inschatting van de waarschijnlijkheid dat de gevonden effecten inderdaad geneesmiddelenbijwerkingen zijn, is in beide casus sprake van een “mogelijke” bijwerking.²¹

Conclusie:

Dames en Heren, hoewel ChE-remmers de cardiale functie kunnen beïnvloeden, is de gemelde incidentie van ernstige cardiale bijwerkingen bij gebruik van deze middelen laag. Echter, door de sterke groei in het voorschrijven van deze geneesmiddelen en het sinds april 2007 opheffen van nadere voorwaarden voor het voorschrijven hiervan (tot dan alleen door deskundige medisch specialist) neemt de kans op voorkomen van cardiale bijwerkingen toe. De vraag is of bij patiënten met onderliggende cardiale afwijkingen afgezien moet worden van therapie met ChE-remmers. De 1B-teksten van galantamine en rivastigmine zijn daarbij weinig behulpzaam daar zij enkel adviseren tot voorzichtigheid zonder dat duidelijk is waaruit deze voorzichtigheid dient te bestaan. Richtlijnen betreffende het gebruik van ChE-remmers bij patiënten met hartproblemen ontbreken zodat de voorschrijver aangewezen is op eigen interpretatie van de veiligheid van deze middelen voor de individuele patiënt.

Ondanks het feit dat het aantal meldingen van cardiovasculaire bijwerkingen ten opzichte van het gebruik van ChE-remmers laag is, is het belangrijk alert te blijven bij het voorschrijven hiervan bij patiënten met cardiale morbiditeit. Totdat meer duidelijkheid bestaat over de cardiale risico’s van ChE-remmers willen wij adviseren om in de volgende situaties voor het starten van rivastigmine of galantamine een ECG te verrichten en deze na enkele weken te herhalen :

1.bij patiënten met cardiale aandoeningen (ritme- of geleidingsstoornissen, angina pectoris, hartfalen) (geneesmiddel-ziekte interactie).

2.bij patiënten die geneesmiddelen krijgen voorgeschreven die bradycardie of verlenging van het QTc-interval kunnen geven (geneesmiddel-geneesmiddelinteractie)

Bij cardiaal belaste patiënten waarbij galantamine wordt voorgeschreven dient dit beleid ook te worden toegepast bij gebruik van medicatie met een belangrijk remmend effect op de afbraak van galantamine via het cytochroom P450 enzymsysteem (tabel 2).

Bij het optreden of verergeren van een bradycardie of verlenging van de QTc-tijd dient de voorschrijver zeer terughoudend te zijn met continueren of verder ophogen van de ChE-remmer.